Dreyfuss trpěl maniodepresivními stavy celý život. Pocity úzkosti i euforické stavy zažíval od 14 let. K bipolární poruše se přiznal v roce 2006. Se svými zkušenostmi se nyní podělil na charitativní akci nadace na výzkum depresí.
"Doufám, že tím, že řeknu svůj vlastní příběh, pomůžu odstranit stigma. Nikdy by se to nemělo skrývat. Není žádná ostuda mít deprese," řekl herec magazínu People.
"Třásl jsem se strachem. Je to jako před písemkou a vy si nejste úplně jistý, jestli všechno víte. Tento balon sebeznechucení začne rychle stoupat v očekávání neúspěchu. Žil jsem s tím pocitem každý den, každou minutu, můj celý život," přiznal Dreyfuss.
Přestože byl nemocný, v kariéře se mu dařilo. Hrál v kultovním snímku Čelisti, Blízká setkání třetího druhu a v roce 1977 získal Oscara pro nejlepšího herce za film Děvče pro zábavu.
Později ale prožíval víc pádů než vzletů. Jeho filmy byly propadáky a sám měl problémy s drogami. V roce 1995 se rozvedl se spisovatelkou a producentkou Jeramie Rainovou, s níž má tři děti.
Navzdory hlubokým depresím prý ale nikdy nezvažoval sebevraždu, protože by se prý jeho dcera opravdu naštvala. Začal navštěvovat terapeuta a trvalo čtyři roky, než našli ty správné léky.
V roce 2006 se znovu oženil. Vzal si Světlanu Erokhinovou a pokračoval v natáčení. Jeho zatím posledním snímkem je Paranoia, kde hraje s Liamem Hemsworthem, Harrisonem Fordem a Garym Oldmanem.